Il remporte sur le duc de Milan et ses soldats suisses, la bataille de Marignan (A20 ans).
Ce succès important lui permet de signer de nombreux accords de paix. Avec les Suisses, il signe une paix, qui dit que désormais, le roi de France pourra lever des troupes dans les cantons Suisse.
Grâce au hasard des héritages, Charles Quint devient le roi le plus puissant d'Europe :
Roi d'Espagne, Empereur germanique, Roi des Habourg, Roi d'Italie et de Sicile
En 1521 François 1er déclare la guerre contre Charles Quint.
La guerre continue jusqu'en 1544 qui se termine par le traité de Crespy.
Le duché de Milan est alors confié au fils de François 1er, le duc d' Orléan.